Ang tambalthalidomidenahinumduman sa 1960s tungod kay kini nagpahinabog makagun-ob nga mga depekto sa mga bag-ong nahimugso, apan sa samang higayon kaylap nga gigamit kini sa pagtambal sa multiple sclerosis ug uban pang mga kanser sa dugo, ug mahimo, uban sa kemikal nga mga paryente niini, makapalambo sa cellular nga pagkaguba sa duha ka piho nga mga protina nga sakop sa usa ka pamilya sa naandan nga "dili-droga" nga mga protina (mga hinungdan sa transkripsyon) nga adunay usa ka piho nga pattern sa molekula, ang C2H2 zinc finger motif.

Sa usa ka bag-o nga pagtuon nga gipatik sa internasyonal nga journal Science, ang mga siyentista gikan sa MIT Boulder Institute ug uban pang mga institusyon nakakaplag nga ang thalidomide ug mga may kalabutan nga mga tambal mahimong maghatag usa ka punto sa pagsugod alang sa mga tigdukiduki aron makahimo usa ka bag-ong tipo sa tambal nga anti-cancer nga gilauman nga mag-target sa gibana-bana nga 800 transcription nga mga hinungdan nga adunay parehas nga motif. Ang mga hinungdan sa transkripsyon nagbugkos sa DNA ug nag-coordinate sa ekspresyon sa daghang mga gene, nga sagad espesipiko sa partikular nga mga tipo sa selula o mga tisyu; kini nga mga protina nalangkit sa daghang mga kanser sa diha nga sila nasayop, apan ang mga tigdukiduki nakakaplag nga kini mahimong malisud sa pag-target kanila alang sa pagpalambo sa droga tungod kay ang mga hinungdan sa transkripsyon kasagarang mingawon sa mga dapit diin ang mga molekula sa droga direktang kontak kanila.

Ang Thalidomide ug ang kemikal nga mga paryente niini nga pomalidomide ug lenalidomide mahimong dili direkta nga moatake sa ilang mga target pinaagi sa pag-enlist sa protina nga gitawag og cereblon - duha ka transcription factor nga adunay C2H2 ZF: IKZF1 ug IKZF3. Ang Cereblon maoy usa ka espesipikong molekula nga gitawag ug E3 ubiquitin ligase ug mahimong magbutang ug espesipikong mga protina alang sa pagkadaot sa cellular circulatory system. Kung wala ang thalidomide ug ang mga paryente niini, ang cereblon wala magtagad sa IKZF1 ug IKZF3; sa ilang presensya, gipasiugda niini ang pag-ila sa mga hinungdan sa transkripsyon ug ang ilang pag-label alang sa pagproseso.

Usa ka bag-ong papel alang sakinikaraandroga

Ang genome sa tawo makahimo sa pag-encode sa gibana-bana nga 800 transcription nga mga hinungdan, sama sa IKZF1 ug IKZF3, nga makahimo sa pagtugot sa pipila ka mga mutasyon sa C2H2 ZF motif; Ang pag-ila sa piho nga mga hinungdan nga makatabang sa pagpalambo sa tambal makatabang sa mga tigdukiduki nga mahibal-an kung ang uban nga parehas nga mga hinungdan sa transkripsyon dali nga makuha sa mga tambal nga sama sa thalidomide. Kung adunay bisan unsang tambal nga sama sa thalidomide, mahimo nga mahibal-an sa mga tigdukiduki ang tukma nga mga kabtangan sa C2H2 ZF nga naobserbahan sa cereblon nga protina, nga dayon gisusi alang sa abilidad sathalidomide, pomalidomide ug lenalidomide aron mapukaw ang pagkadaot sa 6,572 nga piho nga mga variant sa C2H2 ZF sa mga modelo sa cellular. Sa katapusan giila sa mga tigdukiduki ang unom ka C2H2 ZF nga adunay mga protina nga mahimong sensitibo sa kini nga mga tambal, upat niini wala kaniadto giisip nga mga target sa thalidomide ug mga paryente niini.

Gibuhat sa mga tigdukiduki ang functional ug structural characterization sa IKZF1 ug IKZF3 aron mas masabtan ang mga mekanismo sa interaksyon tali sa mga transcription factor, cereblon ug ilang thalidomide. Gawas pa, nagpadagan usab sila og 4,661 ka mutational computer models aron masuta kung ang ubang mga transcription factor mahimong matagna nga modunggo sa cereblon sa presensya sa tambal. Gipakita sa mga tigdukiduki nga ang angay nga gibag-o nga mga tambal nga sama sa thalidomide kinahanglan mag-aghat sa cereblon sa pag-tag sa piho nga mga isoform sa C2H2 ZF transcription factor aron magamit kini pag-usab.